La hormona GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) es una incretina endógena fundamental en la regulación metabólica del organismo. Producida principalmente por las células L del intestino en respuesta a la ingesta de alimentos, esta hormona desempeña múltiples funciones que van desde el control de la glucosa hasta la regulación del apetito. Comprender qué es la hormona GLP-1 y cómo funciona es esencial para entender los avances terapéuticos actuales en diabetes tipo 2 y obesidad. Este artículo explora su origen, mecanismos de acción y aplicaciones clínicas basadas en evidencia científica.
Respuesta Rápida: La GLP-1 es una hormona incretina producida por las células L intestinales que regula la glucosa estimulando la secreción de insulina de manera glucosa-dependiente y suprimiendo el glucagón.
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La hormona GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1, por sus siglas en inglés) es una incretina endógena que desempeña un papel fundamental en la regulación metabólica del organismo. Existen dos formas activas principales: GLP-1(7-36) amida con 30 aminoácidos (la forma predominante en circulación) y GLP-1(7-37) con 31 aminoácidos.
La GLP-1 se produce principalmente en las células L enteroendocrinas, que se encuentran distribuidas a lo largo del tracto gastrointestinal, con mayor concentración en el íleon distal y el colon. Estas células especializadas detectan la presencia de nutrientes —especialmente carbohidratos, grasas y proteínas— en el intestino y responden secretando GLP-1 al torrente sanguíneo.
El proceso de síntesis comienza con el gen del proglucagón, que se expresa tanto en las células L intestinales como en las células alfa pancreáticas y en ciertas neuronas del sistema nervioso central. Mediante un procesamiento enzimático específico realizado por la prohormona convertasa 1/3, el proglucagón se escinde para formar GLP-1 en el intestino. Es importante destacar que la vida media de la GLP-1 endógena es extremadamente corta, aproximadamente 2 a 3 minutos, ya que es rápidamente degradada por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).
La secreción de GLP-1 sigue un patrón bifásico tras la ingesta de alimentos: una fase temprana que ocurre minutos después de comer, mediada por señales neurales y hormonales, y una fase tardía más prolongada cuando los nutrientes alcanzan directamente las células L del intestino distal. Esta respuesta coordinada permite que la GLP-1 actúe como una señal metabólica clave que informa al organismo sobre el estado nutricional.
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La GLP-1 ejerce múltiples efectos fisiológicos que van más allá del control glucémico, actuando como un regulador metabólico integral. Sus funciones principales incluyen:
Efectos pancreáticos:
Estimulación de la secreción de insulina de manera glucosa-dependiente
Supresión de la liberación de glucagón cuando los niveles de glucosa son elevados
En estudios preclínicos: promoción de la proliferación y diferenciación de células beta pancreáticas
En modelos experimentales: protección contra la apoptosis de células beta (estos efectos tróficos no están completamente establecidos en humanos adultos)
Efectos gastrointestinales:
Enlentecimiento del vaciamiento gástrico, lo que reduce la velocidad de absorción de nutrientes
Disminución de la secreción de ácido gástrico
Modulación de la motilidad intestinal
Efectos en el sistema nervioso central:
Reducción del apetito mediante la activación de receptores en el hipotálamo y otras áreas cerebrales relacionadas con la saciedad
Aumento de la sensación de plenitud postprandial
Posible modulación de circuitos de recompensa alimentaria
La GLP-1 también parece tener efectos cardiovasculares potencialmente beneficiosos. Aunque la evidencia preclínica sugiere efectos cardioprotectores, los beneficios cardiovasculares demostrados clínicamente provienen de estudios con agonistas del receptor de GLP-1 específicos (como liraglutida, semaglutida y dulaglutida), que han mostrado reducción de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes tipo 2. Adicionalmente, investigaciones recientes exploran su papel en la función renal, la neuroprotección y el metabolismo óseo.
Estos efectos pleiotrópicos explican por qué la GLP-1 se ha convertido en un objetivo terapéutico importante para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y, más recientemente, para el manejo del sobrepeso y la obesidad.
La GLP-1 desempeña un papel central en la homeostasis de la glucosa mediante varios mecanismos coordinados que optimizan el control glucémico postprandial. Su acción principal se conoce como parte del efecto incretina, que explica por qué la glucosa oral produce una respuesta de insulina mayor que la glucosa administrada por vía intravenosa, incluso cuando los niveles de glucosa en sangre son comparables.
El mecanismo de acción de la GLP-1 en el control glucémico incluye:
Estimulación glucosa-dependiente de la insulina: La GLP-1 se une a receptores específicos (GLP-1R) en las células beta pancreáticas, activando una cascada de señalización que aumenta la síntesis y secreción de insulina. Crucialmente, este efecto es glucosa-dependiente, lo que significa que la estimulación de insulina ocurre principalmente cuando los niveles de glucosa están elevados, reduciendo significativamente el riesgo de hipoglucemia en monoterapia (aunque este riesgo aumenta cuando se combina con insulina o sulfonilureas).
Supresión del glucagón: La GLP-1 inhibe la secreción de glucagón por las células alfa pancreáticas cuando los niveles de glucosa son altos. Dado que el glucagón promueve la producción hepática de glucosa, su supresión contribuye a reducir la hiperglucemia postprandial y en ayunas.
Enlentecimiento del vaciamiento gástrico: Al retrasar el paso de alimentos del estómago al intestino delgado, la GLP-1 reduce la velocidad de absorción de glucosa, atenuando los picos glucémicos postprandiales.
En personas con diabetes tipo 2, el efecto incretina global está significativamente disminuido, aproximadamente un 50-70%. Aunque la secreción de GLP-1 puede estar modestamente reducida, conserva más su efecto que el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa), otra hormona incretina. Los estudios clínicos han demostrado que la restauración de los niveles de GLP-1 mediante agonistas del receptor de GLP-1 puede reducir la hemoglobina A1c en 0.8-1.5%, dependiendo del agente específico y la dosis utilizada.
Más allá de sus efectos glucémicos, la GLP-1 ejerce una influencia significativa en la regulación del apetito y el peso corporal, actuando como una señal de saciedad endógena. Esta función ha cobrado particular relevancia clínica con el desarrollo de agonistas de GLP-1 para el tratamiento de la obesidad.
Los mecanismos mediante los cuales la GLP-1 reduce el apetito incluyen:
Acción central en el sistema nervioso: La GLP-1 atraviesa la barrera hematoencefálica en áreas específicas o activa vías neurales aferentes que transmiten señales de saciedad al cerebro. Los receptores de GLP-1 se encuentran en regiones cerebrales clave para la regulación del apetito, incluyendo el núcleo paraventricular del hipotálamo, el área postrema y el núcleo del tracto solitario. La activación de estos receptores reduce la ingesta de alimentos y aumenta la sensación de plenitud.
Enlentecimiento del vaciamiento gástrico: Al prolongar el tiempo que los alimentos permanecen en el estómago, la GLP-1 genera una sensación de saciedad más duradera y reduce el deseo de comer.
Modulación de circuitos de recompensa: Evidencia emergente sugiere que la GLP-1 puede influir en los sistemas de recompensa cerebral relacionados con la alimentación, potencialmente reduciendo el consumo de alimentos altamente palatables.
Los estudios clínicos con medicamentos basados en GLP-1 han demostrado reducciones significativas de peso corporal. La semaglutida 2.4 mg (Wegovy) ha mostrado pérdidas de peso de aproximadamente 15% del peso corporal inicial en ensayos clínicos (STEP 1). La tirzepatida, un agonista dual GIP/GLP-1, ha demostrado reducciones aún mayores (15-21% en el estudio SURMOUNT-1).
Es importante señalar que la pérdida de peso con estos medicamentos es gradual, típicamente ocurriendo durante 6-12 meses, y requiere adherencia continua al tratamiento. La suspensión del medicamento generalmente resulta en recuperación parcial o total del peso perdido, lo que subraya que estos agentes modifican la regulación del apetito mientras están activos, pero no "curan" la obesidad como condición crónica.
Entre los efectos adversos relacionados con la pérdida de peso se incluyen riesgo de colelitiasis/colecistitis y, en pacientes con diabetes y retinopatía preexistente, posible progresión de retinopatía diabética con semaglutida.
El desarrollo de análogos de GLP-1 resistentes a la degradación por DPP-4 ha revolucionado el tratamiento de la diabetes tipo 2 y, más recientemente, el manejo de la obesidad. Estos medicamentos se clasifican en dos categorías principales:
Agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA):
Para diabetes tipo 2:
Exenatida (acción corta, dos veces al día)
Liraglutida (una vez al día)
Dulaglutida (una vez por semana)
Semaglutida (una vez por semana, subcutánea u oral)
Agonista dual GIP/GLP-1:
Medicamentos aprobados para manejo del peso:
Liraglutida 3.0 mg (Saxenda)
Semaglutida 2.4 mg (Wegovy) - también aprobado para reducción de riesgo cardiovascular en adultos con enfermedad cardiovascular establecida y obesidad/sobrepeso
Tirzepatida (Zepbound)
Indicaciones clínicas actuales:
Los agonistas de GLP-1 están indicados como terapia adyuvante a la dieta y el ejercicio en adultos con diabetes tipo 2. Las guías de la American Diabetes Association (ADA) recomiendan considerar estos agentes tempranamente en el algoritmo de tratamiento, particularmente en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o alto riesgo cardiovascular, dado que algunos agonistas de GLP-1 han demostrado reducción de eventos cardiovasculares mayores en ensayos clínicos.
Para el manejo del peso, están indicados en adultos con índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m² o ≥27 kg/m² con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (hipertensión, dislipidemia, diabetes tipo 2). Wegovy también está aprobado para adolescentes de 12-17 años con obesidad bajo criterios específicos.
Consideraciones de seguridad:
Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales: náuseas (20-40% de pacientes), vómitos, diarrea y estreñimiento, generalmente transitorios y que disminuyen con la titulación gradual de dosis. Algunos medicamentos tienen advertencias específicas (boxed warning) sobre riesgo de carcinoma medular de tiroides y síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (consultar la información de prescripción específica de cada fármaco).
Otras precauciones importantes incluyen:
Riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o sulfonilureas (requiere ajuste de dosis)
Riesgo de colelitiasis y colecistitis
Posible retraso del vaciamiento gástrico, gastroparesia o íleo
Lesión renal aguda por deshidratación
Señal de progresión de retinopatía diabética con semaglutida en pacientes con retinopatía preexistente
No se recomienda combinar GLP-1 RA con inhibidores de DPP-4
Contraindicados para manejo de peso durante el embarazo y lactancia
Los pacientes deben ser educados sobre la técnica de inyección subcutánea, el almacenamiento adecuado del medicamento y la importancia de reportar síntomas como dolor abdominal severo persistente (posible pancreatitis), dolor en hipocondrio derecho (posible problema biliar), vómitos intratables o deshidratación, y cambios visuales súbitos. La FDA también ha emitido advertencias sobre productos compuestos (compounded) no aprobados de semaglutida/tirzepatida.
El tratamiento debe individualizarse según la respuesta clínica, tolerabilidad y objetivos terapéuticos del paciente.
La GLP-1 se produce principalmente en las células L enteroendocrinas del tracto gastrointestinal, con mayor concentración en el íleon distal y el colon. Estas células especializadas secretan GLP-1 al torrente sanguíneo en respuesta a la presencia de nutrientes como carbohidratos, grasas y proteínas.
La GLP-1 endógena tiene una vida media de aproximadamente 2-3 minutos porque es rápidamente degradada por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Esta degradación rápida explica por qué los medicamentos basados en GLP-1 han sido modificados para resistir esta enzima y prolongar su acción terapéutica.
La GLP-1 natural es degradada rápidamente por la enzima DPP-4 en minutos, mientras que los agonistas de GLP-1 son análogos sintéticos diseñados para resistir esta degradación, permitiendo una acción prolongada. Estos medicamentos imitan los efectos de la hormona natural pero con duración extendida, lo que permite su uso terapéutico en diabetes tipo 2 y obesidad.
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